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合理用药常识
第一节 糖皮质激素

      在肾脏疾病的治疗中,糖皮质激素应用相当广泛,是治疗肾脏疾病的主要药物。根据其半衰期分为短、中、长......目前常用的口服药为泼尼松(强的松)和泼尼松龙(强的松龙),静脉药物为甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)。而地塞米松(口服及注射),因其半衰期较长(110~210分钟),抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)超过48小时,副作用较严重故而少用。泼尼松口服后经肝内代谢为氢化泼尼松(泼尼松龙)而发挥药理作用,故在肝损害患者,应使用泼尼松龙,而不宜使用泼尼松。

【药理作用】
       在肾脏疾病的治疗中糖皮质激素的确切作用机制并未完全阐明,但认为与其抗炎及免疫抑制作用有关。
1. 抗炎作用
1.1降低血管壁通透性。
1.2抑制中性粒细胞对血管壁的黏附性,减少其渗出、浸润,稳定粒细胞及溶酶体膜,抑制溶酶体酶等释放。
1.3抑制单核-巨噬细胞系统:降低单核-巨噬细胞的聚集与杀菌能力,抑制白细胞介素-1(IL-1)的产生,减少致热原。
1.4抑制成纤维细胞增生、胶原沉积和肉芽组织形成。
2. 免疫抑制作用
2.1一般认为此类药物对单核-巨噬细胞及T淋巴细胞的抑制作用较对B淋巴细胞作用强,干扰巨噬细胞对抗原的加工、递呈,抑制单核-巨噬细胞产生IL-1及Fc和C3受体的表达,阻碍T辅助细胞活性,从而导致T、B淋巴细胞增殖障碍。
2.2改变淋巴细胞表面分子结构,导致循环淋巴细胞进行再分布,使外周血淋巴细胞数目减少。
2.3抑制T细胞产生淋巴因子:如IL-2、γ-干扰素、IL-6等,从而抑制细胞免疫和体液免疫。
2.4此类药物需较大剂量时方能抑制B细胞产生抗体,并促进抗体的分解代谢,降低体内抗体水平,从而抑制抗原-抗体反应。

【适应症及禁忌症】
1. 适应症:
       1.1原发性肾小球疾病:在原发性肾小球疾病中,不同的病理类型对激素的治疗反应不同。有条件做肾活检的单位,应根据肾脏病理类型,指导用药。
一般来讲,微小病变型肾病和轻度系膜增生性肾炎单独应用糖皮质激素反应较好,按照正规治疗方案,大部分患者可获得临床治愈。故对于病理类型为微小病变及轻度系膜增生性肾炎者应首选糖皮质激素治疗。对于膜性肾病、(中文)FSGS、膜增殖性肾炎,单用激素往往难于获得完全缓解,需联合使用其他免疫抑制剂治疗。
       1.2继发性肾小球疾病:系统性红斑狼疮、系统性小血管炎、过敏性紫癜性肾损害,在急性期应用激素常能获得满意疗效,但要提高生存率,改善远期预后往往需要联合应用其它免疫抑制剂,如环磷酰胺、霉酚酸酯等。
       1.3其他:对于过敏性间质性肾炎,用激素治疗有效。肾移植后应常规使用糖皮质激素,对于马兜铃酸肾病应用糖皮质激素可能有效。
2. 禁忌症:区分绝对、相对慎用( 活动性结核、糖尿病、活动型肝炎。。。。。。)
2.1未能控制的细菌和真菌感染。
2.2症状明显的消化性溃疡。
2.3新近胃肠吻合术。
2.4精神病。
2.5产褥期。
2.6角膜溃疡。
2.7骨质疏松症

【用法用量】
1. 首始治疗阶段;(将强地松换成泼尼松)
       1.1口服治疗:激素治疗免疫性肾脏病的疗效,与剂量有一定关系。首次治疗阶段的药量一定要用足,才能诱导肾脏病迅速缓解。成人泼尼松的剂量每日应为1mg/kg,最大量一般不超过60mg/d。2~13岁的小儿,强的松的剂量每日为2~2.5mg/kg,最大量一般不超过80mg/d。如病人肝功能减退,应改为强的松龙或甲基强的松龙口服。对不能口服或考虑到患者胃肠道吸收不良者,可给予强的松龙或甲基强的松龙静脉注射,如甲基强的松龙40mg加入5%葡萄糖溶液100ml中静脉滴注。
       1.2冲击治疗:即用超大剂量的激素作静脉注射,如用甲基强的松龙每次20mg/kg(每次最大量不超过1g),加入5%葡萄糖250ml中静脉滴注,约1小时滴完,每天1次,连续3天为1疗程。必要时5~7天可重复1次,一般不超过3个疗程。间隔期间或疗程结束后,应以强的松或强的松龙口服,剂量同(口服),以后逐渐减量。该疗法能迅速、完全抑制一些酶的活性并使糖皮质激素的特异性受体达到饱和,在短时间内发挥糖皮质激素抗炎的最大效益,因而可迅速控制病情,且对常规剂量治疗无效者可能有效。
关于冲击疗法的适应证目前尚无统一标准,绝大多数学者认为以下情况适宜冲击治疗:
其一、重症狼疮性肾炎。
其二、急进性肾小球肾炎。
其三、难治性肾病综合征。
其四、病理上有明显活动性病变,如细胞性或细胞纤维性新月体形成、纤维素样坏死等。
1.3首始治疗阶段的维持时间:一般用药6~8周,或者获得完全缓解后2周考虑减量。首始治疗阶段一般最长不超过12~16周,否则可能出现较严重的激素副作用。特殊情况如FSGS的疗程
2.减量治疗阶段:
首始治疗后需逐渐减少激素用量,每2~3周减少原用药剂量的5~10%,一直减撤至最小有效剂量。7天)。
冲击治疗结束后改口服泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d),待病情缓解后逐步进入维持阶段。
3.维持治疗阶段:一般强的松的维持量为隔日0.4mg/kg(相当于每日10~15mg)顿服,约服4个月或更长时间,然后缓慢地减量至停服,维持治疗阶段一般为6~12个月。

【糖皮质激素的副作用】
       糖皮质激素的副作用与剂量大小和疗程长短呈正相关,常见副作用如下:
1.类肾上腺皮质功能亢进综合征:由糖、脂肪和水盐代谢紊乱所致,如满月脸、向心性肥胖、皮肤菲薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、血糖增高等。停用后可自行消退,必要时采取对症治疗。
2.诱发并加重感染:因糖皮质激素抑制机体防御功能,长期应用可诱发感染或使体内的感染灶扩散。
3.消化系统并发症:糖皮质激素使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃黏液分泌,降低胃黏膜的抵抗力,故可诱发或加剧胃十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。
4.心血管系统并发症:长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化,糖皮质激素能抑制纤维蛋白溶解,使血小板增多,血小板聚集活性增强,从而促进血栓形成。
5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等:与糖皮质激素促进蛋白质分解,抑制其合成及增加磷、钙排泄有关。骨质疏松多见于儿童老人和绝经妇女,严重者可有自发性骨折、无菌性股骨头坏死。
6.抑制生长发育:小儿长期应用糖皮质激素,可抑制生长激素的产生,引起负氮平衡,影响生长发育,对孕妇偶可引起畸胎。
7.其他:如诱发白内障、青光眼、月经失调、精神失常等。

【糖皮质激素应用的注意事项】
       1.对于糖皮质激素的应用,应权衡利弊,在个别患者,虽有糖皮质激素禁忌症,但估计会获得良好疗效,而不良反应较少或患者病情严重,必须应用糖皮质激素挽救生命或重要脏器功能者,在对禁忌症做积极处理后,应考虑使用糖皮质激素。在充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、妊娠期应慎用糖皮质激素。
       2.激素应用过程中一定要遵循“首始量足,减量要慢,维持要长”的治疗原则。近来观点
       3.对于激素治疗反应不佳的患者,要仔细排除可能影响疗效的因素(如感染等)并积极纠正。加上病理类型不佳者用激素无效,有条件者应先做肾穿刺活检以明确病理类型。
在应用激素过程中密切观察可能出现的副作用,并采取干预措施。

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