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第三节 降压药物

     1999年世界卫生组织(WHO)和国际高血压学会(ISH)对高血压进行的重新定义及分级(见下表)。2003年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC7)对高血压分类做了修改,目的是为了高血压患者进行早期干预并加强干预力度。

       目前我国高血压的诊断标准仍采用1999年WHO和ISH对高血压的定义和分级,JNC7对于我国的高血压防治有重要的借鉴作用,对修订我国的高血压防治指南有重要的参考价值。
       高血压与肾脏疾病有着密切的联系,在相当程度上影响慢性肾脏疾病患者心血管事件的发生率和病死率,同时也是加速慢性肾衰竭进展的最重要危险因素。高血压可由原发性高血压和继发性高血压引起,原发性高血压占高血压患者者的90%,继发性占10%,其中肾实质性高血压是继发性高血压的第一位病因,约占90%以上。原发性高血压可导致靶器官肾脏的损害,良性高血压可导致良性小动脉性肾硬化症,恶性高血压可引起恶性小动脉性肾硬化症。慢性肾炎高血压的发生率为60%~80%,硬化性肾炎的发生率达90%,终末期肾衰竭的发生率在95%以上。对于慢性肾脏疾病患者,有效的控制血压可以减少心血管事件的发生及维持肾功能。
       高血压可引起多靶器官损害,治疗高血压的目的不仅仅在于降低血压本身,还在于保护靶器官功能。对于肾脏病患者而言,理想的降压药物应具备良好的降压效果,能够将血压控制在达标水平;同时,除降低血压外还能降低尿蛋白排泄,延缓肾功能进展。WTO推荐6类主要降压药有利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和α 受体阻滞剂。本节将主要介绍ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和α-受体阻滞剂,及其在肾脏疾病中的合理应用,利尿剂将在下一节作重点讨论。

一、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)
       血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的临床应用是近10年来肾脏病药物治疗中最重要的进展之一。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Resin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS)是人体调节血压的重要内分泌系统,肾脏疾病中,全身及肾脏局部RAS的激活均参与了慢性肾脏病的进展。
       RAAS来源及其作用如图所示。血管紧张素II(AngII)是RAAS的主要活性成分,不仅通过血液动力学效应引起肾小球内高压、高灌注、高滤过;也存在不依赖于血液动力学的多种效应,如通过转化生长因子-b(TGF-b)促进肾脏固有细胞增殖、促进炎细胞浸润与吞噬黏附、促进细胞外机制增多而促进肾硬化。迄今为止,对RAAS的各种有效阻断剂有3类:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II 1型受体拮抗剂(ARB)以及仍处于研究中的选择性肾素抑制剂(Resin Inhibitor)。
       ACEI及ARB都有阻断AngII的效应,已有大量试验及临床研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)可降低血压及肾内灌注压、消除蛋白尿、保护肾功能、防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展,是慢性肾脏病患者降压治疗的首选药物(肾动脉狭窄除外)。

     ACEI与ARB都阻滞AngII的效应,但作用机制有所不同。ACEI通过阻滞血管紧张素转换酶(ACE)使AngI向AngII转化减少,可抑制所有AT1、AT2受体效应,并加强缓激肽系统作用,使缓激肽降解减少,此外ACEI可使血管紧张素的另一条代谢途经中具有利尿扩血管作用的Ang-(1~7)水平增加。
     但Ang还可以通过其他酶的作用而形成,因此ACEI不能完全阻断AngII的形成。AngII受体至少存在2种亚型,即AT1和AT2,它们是维持机体多种功能、相互制约的矛盾统一体。AngII对AT1受体具有高度选择性,比对AT2受体高300倍。因而,AT1受体拮抗剂被广泛用于高血压治疗。ARB可完全阻断AngII与AT1受体结合的效应,同时增强AT2受体结合后效应(有利于降压),AT2受体的活化也可使激肽释放酶活性增加,缓激肽水平升高,但程度较ACEI明显弱。
     ACEI与ARB生理作用的区别与其功能的异同可以在表1和表2上得一概括。

 

ACEI与ARB药理作用相似,主要有以下几方面:(降压剂量及降尿蛋白的剂量)
       1. 对肾血流动力学影响:ACEI与ARB可同时扩张肾小球入球及出球动脉血管阻力,但二者扩张出球小动脉阻力的作用大于入球小动脉,因而能减轻肾血管阻力,降低肾小球内压力,减轻肾小球高滤过、高灌注状态,减轻肾小球损伤。
       2. 减少尿蛋白:AngⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质的通透性,ACEI和ARB通过抑制AngⅡ效应、降低肾小球跨膜压力、调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成,降低对大分子物质的通透性,减少蛋白尿排泄。
       3. 抑制促纤维化因子生成:研究表明,ACEI和ARB可抑制肾组织局部一些细胞因子:如血小板生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)的产生,这些细胞因子能刺激肾脏细胞的增生或肥大,增加细胞外基质(ECM)的产生,在肾小球硬化及间质纤维化过程中起重要作用。
       4. 抑制肾脏固有细胞增生肥大:ACEI和ARB可抑制肾小球系膜细胞、肾间质细胞、纤维母细胞、巨噬细胞的活性,阻止这些细胞过度增生、肥大,从而减少ECM的产生,抑制肾脏纤维化形成。
       5. 改善血液内环境及循环功能:抑制AngII可以提高机体对胰岛素的敏感性,改善糖尿病代谢紊乱,同时可以降低血脂和血尿酸,改善心功能,从而保证肾脏充分灌注和良好血流变学环境,保护肾脏。
【适应症】
       我国肾病专家2004年4月在北京进行了专题研讨,对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了修订,达成了共识。鉴于ARB类药物与ACEI基本作用相似,因而ARB药物的适应症也参考ACEI的专家共识。
       1. 降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展,引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗,并力争达标,尿蛋白<1g/d时,血压应降达130/80mmHg(平均动脉压97mmHg);尿蛋白≥1g/d时,血压应降达125/75mmHg(平均动脉压92mmHg),其中收缩压治疗达标尤其重要。此时,ACEI(或血管紧张素受体拮抗剂,ARB)应为首选降压药。
       2. 减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害,并能促进肾损害进展,应积极治疗。ACEI及ARB能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注、及高滤过,及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时,ACEI降尿蛋白效果往往更显著。应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。
       3. 延缓肾损害进展:ACEI和ARB除能通过上述作用保护肾脏外,还能过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生,促进讲解),抑制肾组织炎症反应和硬化,拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化。
ACEI及ARB针对上述第2,3适应症发挥的疗效,部分为非血压依赖性效应,因此,这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。
糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始及应用ACEI或ARB。
【药物分类及常用药物】
1.ACEI的分类及常用药物:
1.1ACEI分类:
       由于ACEI对ACE两个羧基端肽段的相对亲和力不同,因此不同的制剂具有不同的生物学活性。根据化学结构可将ACEI分为三类:①含巯基类,代表药物为Captopril(卡托普利),它是活化状态的药物,所含巯基(-SH)能增强药物的亲和力与作用时间,但同时会产生味觉障碍和皮疹的副反应。②含羧基类,代表药物是Benazepril(苯那普利),Cilazapril(西拉普利),Enalapril(依那普利),其中Benazepril和Cilazapril具有高度亲脂性,可从胆道、肾脏双通道排泄。③含磷酰基类,如Fosinopril(福辛普利)和Monopril,由胆道、肾脏排泄。
1.2ACEI类常用药物及剂量:
福辛普利(蒙诺):10mg/片,10~ 40mg1次/d
开博通(卡托普利):12.5mg/片,25mg/片12.5~ 25mg3次/d
依那普利::5mg/片, 5~ 10mg1次/d
洛丁新(盐酸苯那普利):10mg/片,10~ 20mg1次/d
抑平舒(西拉普利):2.5mg/片,0.5mg1次/d开始,维持个体化调整。
2.ARB类药物分类及常用药物:
2.1药物分类:
       目前上市的ARB类药物可分为3大类:①二苯四咪唑类,包括Losartan、厄贝沙坦、坎地沙坦;②非二苯四咪唑类,包括依普沙坦、替米沙坦;③非杂环类,包括缬沙坦。
现有的ARB类药物均为非肽类,对AT1受体有高度选择性,其中Losartan和Irbesartan对AT1受体的阻断作用不牢固,其他拮抗剂的阻断作用均非常牢固。当血压降低引起AngII浓度升高时,ARB仍能保持对受体的阻断作用,避免了停用ARB后AngII的反跳作用。
除Losartan和Candesartan需先降解为活性产物才能发挥最大生物学效能外,其他ARB均为活性药物形式。另外,Irbesartan、Candesartan及未经降解的Losartan与AT1受体的结合是不可逆性的,其他则均属竞争性拮抗剂,因而Irbesartan和Candesartan的吸收基本不受进食的影响。ARB类药物都有很高的蛋白结合率,生物半衰期都比较长,因而其生物利用度较高,在给药期间保证持续的抗高血压活性。

2.2常用药物及剂量:
氯沙坦(Losartan,商品名科素亚):50mg/片,50mg1次/d;部分病人可增加到100mg1次/d
厄贝沙坦(Irbesartan,商品名安博维、吉加):150mg/粒,150mg/次,1次/日
缬沙坦(valsartan,商品名代文、丽珠维可):80mg/粒,80mg~160mg/次,1次/日
替米沙坦(Telmisartan,商品名美卡素):80mg/粒,80mg/次,1次/日
坎地沙坦(Candesartan,商品名必洛斯):8mg/粒,4~8mg/次,1次/日

【副作用】
       1. 咳嗽:服用ACEI的患者可能出现此副作用,推测与激肽酶抑制相关,血中缓激肽、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停服ACEI,改用ARB类药物。
       2. 血清肌酐增高:用药头两月血清肌酐(Scr)可轻度上升(升幅<30%),为正常反应,勿停药;但是,如果用药过程中Scr上升过高(升幅>30%~50%),则为异常反应,提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI,并努力寻找肾缺血病因并设法解除,假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常,则可再用ACEI;否则,不宜再用。
       3. 血钾升高:此与醛固酮被抑制相关,肾功能不全时尤易发生。血钾过高即应停用ACEI及ARB,并按高钾血症处理原则及时治疗。但ARB干预醛固酮的作用远远比ACEI弱,发生高钾机会较ACEI明显减少。
       4. 其它:应用ACEI及ARB时偶有过敏反应(神经血管性水肿、皮疹)、血象异常(白细胞减少等)、头疼、上呼吸道感染、流感样症状及眩晕、痢疾、背部疼痛支气管炎、三酰甘油升高、肌酸磷酸激酶升高,偶可引起转氨酶升高。出现时应停用ACEI及ARB。

【禁忌症】
1. 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI和ARB类药物,单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB,但需从最小量用起,并应密切监测血压及血肌酐变化。
2. 脱水患者禁用ACEI及ARB。并用利尿剂时,应避免过度利尿脱水导致Scr异常升高。
3. 妊娠及哺乳期妇女禁用ACEI及ARB,以免影响胎儿发育。
4. 对药物过敏者禁用。

【ACEI与ARB的联合使用】
       理论上ACEI和ARB联合应用可以更完全的阻断RAS。因为ACEI和ARB虽然都能阻滞AngII效应,但ACEI不能阻止非经典途径产生的AngII,因此长期单一应用ACEI类药物可出现ACE-escape(ACE-逃逸)现象,AngII和醛固酮可恢复到原来水平。而ARB则完全阻断了AngII和AT1受体结合的效应,从而弥补了ACEI类药物这一弊端,从而通过联合用药而达到理想降压效果。
       大量临床试验也表明联合用药的降压效果比单一用药更理想,且联合用药的副作用与单独用药并无明显增加。国外学者报道,在糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者中,联合应用ACEI和ARB可以有效地减少蛋白尿,显著延缓肾功能减退的进程,效果比增加单一药物的更好。在小规模的IgA肾病的临床研究试验中,ACEI联合ARB治疗亦同样具有相似的协同降尿蛋白的作用,ACEI/ARB对于IgA肾病存在肾功能损伤和非选择性蛋白尿的患者尤为适用,特别是其降低非选择性蛋白尿,机制可能与其能够调节肾小球滤过膜孔径的大小,减少非选择性大孔膜的数量有关。
       目前国外正在开展有关ACEI与ARB联合用药的大规模临床试验(ONTARGET研究),将比较雷米普利、替米沙坦和替米沙坦联合雷米普利对高危患者的治疗效果,随诊5年,将回答ARB和ACEI的优劣以及联合用药的疗效。

【注意事项】
1. 用ACEI或ARB期间应密切监测Scr及血钾变化。用药头两个月,以每1~2周检测1次;若无异常变化,以后可酌情延长检测时间。发现Scr或血钾异常增高,需及时处理。
2. Scr<265μmol/L(3mg/dl)的肾功能不全患者,可以应用ACEI,但以选用双通道(肾及肝)排泄药物,并据肾功能不全程度适当减量。Scr﹥265μmol/L时,是否仍能应用ACEI认识尚未统一。有资料报道,此时应用(尤其原已用ACEI者继续应用)ACEI仍能有效地延缓肾损害进展,不过,ACEI用量需相应减少,不许高度警惕高钾血症发生。ARB对肾血流量(RBF)的影响远比ACEI小,因此在肾功能衰竭患者,ARB的应用指征可以比ACEI放宽一些。
3. 血液透析患者用ACEI治疗高血压时,需注意所用ACEI药物的蛋白结合率及表观分布容积,蛋白结合率低及表观分布容积小者易被透析清除,需透析后给药。此外,用某些透析期(如AN69中空纤维透析器等)进行透析时,服用ACEI可能诱发过敏反应,也应注意。
4. ACEI与红细胞生成素(EPO)并用时,有可能影响EPO疗效;非甾类抗炎药与ACEI并用,可能影响ACEI降压疗效,并导致Scr异常升高,均需注意。ARB无此作用。
5. ACEI及ARB应用剂量大时,均可能导致体位性低血压的发生。用药过程中应注意从小剂量开始,尤其在老年人,使用时更需小心。
6. 双通道药物的应用:

二、钙通道阻滞剂(CCB)
       钙通道阻滞剂(calcium channel blocker,CCB)是目前广泛应用于心血管治疗的药物,用于治疗心绞痛、高血压、心律失常等心血管疾病。近期公布的美国预防、监测、评估与治疗高血压委员会的第7次报告会(JNC7)中明确指出高血压中冠心病高危患者及糖尿病患者是使用CCB的强适应症。CCB除有效治疗高血压外,其肾脏保护作用也日益受到重视。CCB一方面通过降低系统血压保护肾功能,另一方面也有不依赖降血压作用的肾脏保护机制,如抑制系膜增殖、防治肾小球硬化的作用,因而其在肾脏疾病中的应用越来越受到重视。
【药理作用】
       临床上所说的钙通道,一般指电荷控制的钙通道(VOC),此又分为N-型、P-型、L-型及T-型等。N-型和P-型主要布分在中枢神经细胞,L-型广泛分布在心血管系统,T-型分布在心、血管系统及一些神经分泌细胞。目前广泛使用的CCB作用于L-型,新近又开发了作用于T型的CCB。
       L-型CCB分三类:I类,苯基烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表;II类,双氢吡啶类,即硝苯地平类;III类苯噻嗪类(或称苯二氮卓类),即地尔硫卓类。这三类CCB的受体在通道上的位置不同。II类在通道外侧,I类和III类在通道内侧),故这三类CCB组织选择性不同。硝苯地平类只作用于血管平滑肌,另二类除作用于血管平滑肌,对心肌及房室结亦有作用。此外,地尔硫卓类对线粒体钙通道有抑制作用。
       T-型CCB米倍地尔(miberadil)为四氢萘酚衍生物。T-型钙通道分布于血管平滑肌、心脏传导系统、支配脑干血管舒缩中枢的神经分泌细胞、肾上腺皮、髓质及肾脏球旁细胞。目前发现的T-型钙通道生理功能包括:参与维持血管张力、窦房结起搏活动及血管紧张素刺激的醛固酮分泌,可能参与肾素的分泌,另在细胞生长和增殖中起重要作用。代表药物为米倍地尔(mibefradil)。
目前研究较多的是L-型CCB,T型CCB研究较少。其在心血管疾病治疗方面及肾脏疾病治疗方面的主要药理作用有:
       1. 降低心脏负荷和心肌代谢:阻滞经通道内流,心肌胞浆内游离的Ca2+浓度降低,心肌收缩力相应减弱,心脏做功减少,心肌耗氧相应降低;此外由于扩张血管和降低血压也使回心血流减少,后负荷减轻,在总体上降低心肌代谢。还抑制窦房结电位的发放频率、振幅和传导速度,减慢心率。
       2. 松弛血管、支气管和胆管平滑肌:对由5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素等所致的血管收缩也有松弛作用。尤其当冠脉处于收缩状态时,其舒张作用亦明显;对周围血管包括肾、脑、肠系膜、肢体血管也有舒张作用,降低总外周阻力。
       3. 抗动脉粥样硬化作用:CCB类药物抗粥样硬化的机制可能为:①改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移,减少钙离子内流。②调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取,调节细胞胆固醇代谢。③抑制生长因子促血管平滑肌细胞增生作用。④减轻单核细胞浸润。⑤减慢血小板聚集。⑥减少单核细胞在内皮的黏附。
       4. 对抗血小板黏附、聚集和释放:抑制血小板的跨膜内流和血小板内存的动员;另通过干扰花生四烯酸代谢,减少血栓素A2(TXA2)生成而产生对血小板功能的抑制。
       5. 抗氧自由基:对脂质过氧化酶有很强的抑制作用,可减少细胞膜氧化损伤,抑制心血管细胞产生细胞因子,使氧自由基致脂质过氧化损伤减轻,有对抗动脉粥样硬化的作用。
6. 在肾脏疾病治疗方面的药理作用:
       6.1血流动力学作用:CCB类药物对入球小动脉的扩张作用明显强于出球小动脉,使肾小球滤过率(GFR)和肾血流量(RPF)增加。此外还能抑制正常存在的球-管反馈,使GFR及RPF增加,在急性缺血、物理或化学损伤所致的急性肾衰竭中,能起到增加血流量及保护肾功能的作用。但在慢性肾脏疾病治疗中,以往认为这种作用可加重肾小球的高压、高滤过、高灌注状态,加速肾小球硬化。现在认为钙拮抗剂一方面可通过降低系统血压而抵消这种作用,另一方面在高血压所致的良性肾小动脉硬化治疗中,可能通过对入球小动脉的作用而起到防止肾硬化的进展。
       6.2非血流动力学作用:CCB可通过减少肾脏代偿肥大、抑制系膜细胞增殖减轻系膜基质的过度堆积、抑制促纤维化细胞因子如血小板活化因子(PAF)和血小板源性生长因子(PDGF)等起到抑制肾脏纤维化保护肾功能的作用。

【CCB类药物及其特点】
1.CCB类药物分类:

表1 治疗高血压的钙拮抗剂的分类

*非洛地平ER既可是Ⅱa(第一亚类)也可列入Ⅱb(其他亚类);SR:缓慢释放;ER:延迟释放;GITS:胃肠道治疗系统
2.各类CCB药物特点;
2.1第一代CCB均为短效,其特点为:
       其一、量效关系难以预测,这是因为生物利用度低、波动大,在成个体内和个体间药物血浆浓度波动大。
       其二、由于快速扩张血管和激活交感神经系统可引起反射性心动过速、心悸和头痛,尤其以硝苯地平最为明显,因为该药的达峰时间较短(1h)。
       其三、作用持续时间短,半衰期短、清除率高使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难有效覆盖24小时,患者在清晨的血压和缺血高峰期时不能得到保护。
       其四、血管选择性差,如维拉帕米和地尔硫卓有明显的心脏副作用,包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代CCB对充血性心力衰竭都有不利影响,可使预后恶化。
       其五、过快激活交感肾上腺系统,引起胰岛素抵抗及对血脂代谢的不利作用。
2.2第二代CCB与第一代相比,药代动力学特性有所改善,血管选择性有所提高。
       其一、IIa类与第一代CCB相比,由血管扩张所致的副作用减少、减轻。因为其血浓度达峰时间延长,起效较慢,同时半衰期延长,因而作用持续时间延长。
       其二、IIb类药物血管选择性提高,对心脏的负性变力、负性变时和负性传导作用减弱,药代动力学也有所改善,但生物利用度仍很低,峰谷血浆浓度波动较大,对血脂、血糖的影响较小。
2.3第三代CCB类以氨氯地平为主导药物,口服后生物利用度高,谷峰血浆浓度波动小,血浆半衰期长达35~50小时。与钙通道复合结构的结合部位有高度特异性的亲和力,这种受体结合的特性是氨氯地平的作用起效缓慢,消失也慢。
       长效钙拮抗剂指的是第二代和第三代CCB类药物,其优点在于优越的药代动力学特征、稳定的降压效果和良好的依从性,可实现平稳降压。而短效二氢吡啶类药物的快速吸收和快速消除的特点可引起血流动力学的间歇性变化和交感神经活性的增强,导致心率加快,血管过度扩张,继而引起一系列的不良反应,因而当前已不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者。虽然美国FDA及欧洲一些国家已停止硝苯地平应用于高血压治疗,但硝苯地平仍是近20多年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药。多年来,并未见发生严重不良反应的报道,而且在我国高血压的主要并发症是脑卒中,而不是心肌梗死,它在控制我国高血压人群脑出血的危险性方面有着不可忽视的重要作用,是治疗高血压不可缺少的重要药物。
       目前达成的共识一致认为:钙拮抗剂治疗高血压的不安全性主要是由短效制剂,特别是短效二氢吡啶类所引起的。对长效制剂,尤其是第二代药物及第三代CCB不仅是安全的,且是有益的,推荐作为抗高血压的一线用药。
【适应症】
1.在心血管疾病中的应用:
       1.1原发性高血压:钙通道阻滞剂是一类理想的一线降压药物。钙通道阻滞剂降压作用属中强效或强效,对大多数病人钙通道阻滞剂一药独用即能有效控制血压。许多第二代、第三代钙通道阻滞剂每天只需服药1次,降压作用谷/峰比值高。钙通道阻滞剂对血脂、血糖代谢无明显不利影响,且可延迟左室肥厚、延缓肾功能恶化;且具有额外的抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗血管平滑肌增生等作用。
       1.2单纯收缩期高血压:单纯收缩期高血压在老年人多见。钙通道阻滞剂有较好疗效,尤其是第二及第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂治疗单纯收缩期高血压中,可使致死性和非致死性脑卒中发生率均明显降低。
       1.3高血压合并心肌缺血:当病人合并存在高血压和心肌缺血时,如无明显缓慢性心律失常,血压为中度升高时,应首选维拉帕米、地尔硫卓或它们的缓释制剂,对控制血压和治疗心肌缺血均有利。除非病人有明确的变异性心绞痛,一般不应选择硝苯地平。尼卡地平、伊拉地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平等药物均有较强的扩张冠状动脉作用,可从降低心肌氧耗和增加心肌氧供两个方面治疗心肌缺血。
       1.4心肌梗死后高血压:心肌梗死后高血压应用钙通道阻滞剂时,应选择非二氢吡啶类钙通道阻滞剂,如维拉帕米缓释片、地尔硫卓等,研究表明对心肌梗死后无心力衰竭病人,非二氢吡啶类钙通道阻滞剂可降低心血管事件发生率和死亡率。
       1.5高血压合并心力衰竭:在心力衰竭治疗中对血管扩张剂的要求是:无负性肌力作用或几乎无负性肌力作用,在扩张血管的同时不引起反射性心率加快。氨氯地平、非洛地平、拉西地平等药物扩血管作用强,对治疗高血压和心力衰竭均有效。
       1.6高血压合并糖尿病:循证医学证据表明,CCB类药物在降压的同时不影响糖代谢、脂代谢,是继ACEI及ARB后较好的降压药物。在长期的降压实验中还发现,CCB类与ACEI及利尿剂一样能明显降低高血压及高血压伴糖尿病患者中心血管疾病的死亡率。因此美国JNC7中,将CCB第一次列为糖尿病的强适应症,扩展了应用CCB治疗高血压的范围。
       1.7高血压合并周围血管病和/或颈动脉粥样硬化:由于CCB类药物能使血管舒张、改善内皮细胞功能、抑制平滑肌细胞增生及抗动脉粥样硬化作用,欧洲高血压指南提出周围血管病、颈动脉粥样硬化为CCB类药物明确的适应症。
2.钙拮抗剂在肾脏疾病中的临床应用:
       2.1急性肾衰竭:CCB可改善肾血流,并有细胞保护作用。缺血、物理或化学损伤可致钙向细胞内流,诱发细胞凋亡或坏死,CCB抑制钙向细胞内流,从而起到保护作用。另外,在动物及人类均证明CCB可改善造影剂所致肾损伤。还有研究报道,CCB可完全阻断二性霉素B所引起的血管收缩,保护肾功能。另有报道CCB类药物对氨基甙类肾毒性亦有保护作用,可能与其细胞保护作用有关。此外,CCB可拮抗去甲肾上腺素引起的肾血管收缩,逆转已降低的灌注血流和GFR,恢复肾脏正常血流动力学。
       2.2慢性肾衰竭:研究表明,CCB除降血压外尚有许多其他作用,如抑制系膜细胞增殖、抑制细胞因子分泌及其作用、抑制炎症介质、减少自由基生成、抑制血小板活化及血小板积聚、减轻高凝状态、降低肾小球毛细血管通透性、减少蛋白尿、从而减轻尿蛋白所致的肾小球损伤。这些提示CCB可能与ACEI一样亦有不依赖于降血压的肾保护作用。
       2.3与肾移植有关的肾保护作用:
       其一、CCB对移植后肾功能的保护作用:已有不少研究表明,CCB类药物可防止肾移植后急性肾小管坏死的发生,对移植肾的存活率亦有改善。
       其二、防止环孢素A的肾毒性损害:环孢素A的肾毒性可能与增加血栓素A2(TXA2)水平有关。钙拮抗剂能逆转TXA2介导的肾小球入球小动脉的收缩,防止近端肾小管对环孢霉素A的摄取,具有防止环孢霉素肾毒性的作用。
       2.4肾血管性高血压:由于ACEI主要作用于出球小动脉,引起肾小球内压下降,有诱发急性肾衰竭危险,故肾血管性高血压者不宜使用。而CCB主要作用于入球小动脉,增加肾血流量,维持滤过压,故对肾血管性高血压CCB除有明确降压作用外,尚对GFR几乎无影响或略有增加。
       2.5尿路结石:研究发现,CCB通过阻滞细胞膜上受体,抑制钙离子跨越平滑肌的钙内流通道,导致细胞内游离钙浓度下降,使尿道等全身平滑肌松弛,从而解除由于结石患者疼痛及局部炎症对平滑肌刺激,造成神经肌肉紧张性增加引起的结石嵌顿、梗阻与管壁对结石的下降阻力,故CCB对于尿路结石有治疗作用。
【副作用】
       二氢吡啶类CCB的不良反应一般较轻,病人多能耐受,毋需停药。临床较常见的有头痛、颜面潮红、踝部水肿、心悸和非特异性的胃肠道症状,少见的不良反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难和肌肉痉挛。该类药物与血浆蛋白结合率高(>90%),过量服用后不能通过透析清除。非二氢吡啶类
【注意事项】
       尽量应用长效的缓、控释制剂,可使副作用显著减少,但初始剂量要小,停药时宜渐减量。谨慎地使用硝苯地平,特别是在大剂量时;急性心肌梗死和心功能不全患者慎用硝苯地平,尤其不能与洋地黄、β—受体阻滞剂并用。(耐受性)?
三、β-受体阻滞剂
       β-受体阻滞剂的发现和临床应用是上世纪药理学和药物治疗学上里程碑性的进展之一。不仅广泛应用于心律失常、冠心病心绞痛和心力衰竭的治疗;而且,从1978年WHO就一直将其列为治疗高血压的第一线药物。在JNC-7中,β-受体阻滞剂还是高血压合并心力衰竭、糖尿病的强适应证。
在肾性高血压的发病过程中,肾素-血管紧张素活性增强,刺激交感神经系统和肾上腺髓质,增强了交感神经中枢的活性,反过来又可刺激肾素-血管紧张素系统,并引起钠、水潴留等恶性循环。β-受体阻滞剂可中断此循环,降低肾素的分泌,抑制肾素-血管紧张素系统激活,并作用于交感神经中枢,降低周围血管阻力,减慢心率及心搏出量达到降压的目的。
【药理作用】
       β-受体可分为β1、β2、β3三种类型,不同的β受体其功能也不同,前两种受体的功能已基本揭晓,β3受体功能正在探讨之中,可能与血管舒张功能有关。β1、β2受体在体内不同器官分布不同,其生理作用也不一样,β1受体主要由去甲基肾上腺素和肾上腺素所激动,表现出心肌收缩力加强、心率加快、血管收缩、肾素分泌增加等;β2受体主要由肾上腺髓质释放的肾上腺素所激动,表现出支气管扩张、血管舒张、泌尿生殖器官平滑肌舒张、脂肪降解增加、胰岛素分泌增加、糖元分解增加等。
β受体阻滞剂可分为选择性与非选择性两种,选择性β受体阻滞剂主要阻滞β1亚型,避免了同时阻断β2受体引起的反应。非选择β受体阻滞剂同时非特异性的阻滞β1和β2亚型,这类药物减慢心率效果比选择性β受体阻滞剂更为明显。β受体阻滞剂对糖代谢及脂代谢有影响,选择性β受体阻滞剂较非选择性β受体阻滞剂对糖、脂代谢的影响小。β选择性越高,对脂代谢影响就越小。β受体阻滞剂的主要药理作用有:
       1. 减少心排出量:β受体阻滞剂可阻断心脏β1受体,可使心率减慢,心肌收缩力减弱,心排出量减少,心肌耗氧量下降,血压降低。
       2. 抑制肾素分泌:肾交感神经通过β1受体促使肾小球旁细胞分泌并释放肾素,β受体阻滞剂有抑制β1受体的作用,从而降低血压。
       3. 对心脏功能的影响:β受体阻滞剂通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用;上调心肌的β受体,提高β受体对儿茶酚胺的敏感性;抑制心肌缺血和心室舒张功能,改善慢性心衰时的血液动力学效应。
       4. 降低外周交感神经活性:能阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体,抑制其正反馈作用,减少去甲肾上腺素的释放。
       5. 其他:β受体阻滞剂还可能通过改变压力感受器的敏感性和增加前列环素的合成起到降压作用。
【β受体阻滞剂药物种类及其特点】
       β受体阻滞剂的发展过程20世纪60年代――非选择性β受体阻滞剂如心得安、心得宁;80年代――选择性β1受体阻滞剂如美托洛尔、阿替洛尔;90年代――超高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔(康可)是唯一长效超选择性β1受体阻滞剂。近年来研制出的新型β受体阻滞剂——卡维地洛是一种兼有扩血管作用的非选择性β受体阻滞剂,不仅能非选择性阻断β-受体,还具有α-受体阻滞作用,已越来越多地应用临床。
1.选择性β受体阻滞剂的特点:
       1.1选择性强:选择性β受体阻滞剂主要阻滞β1受体,避免了抑制β2受体引起的支气管痉挛等副反应。小剂量的选择性β1受体阻滞剂可拮抗心脏β1受体拟肾上腺素作用,对支气管和血管上的β2受体作用很小。尤其是超选择性β1受体阻滞剂更是如此。
       1.2对糖代谢的影响:糖代谢紊乱在高选择性β1受体阻滞剂较非选择性β受体阻滞剂为少,主要是因为:
       其一、肌糖元分解、肝糖元输出以及胰岛素、胰高血糖素的分泌都是交感神经系统介导β2受体调节,胰岛素的释放受β2受体的调节。非选择性β受体阻滞剂因拮抗β2受体而抑制了胰岛素的释放,发生高血糖症。选择性与非选择性β受体阻滞剂都会降低胰岛素的敏感性,但后者作用更强些。
       其二、非选择性β受体阻滞剂有抑制肝糖元分解作用,抑制糖元异生,使血糖水平降低,同时抑制胰高血糖素的分泌,使葡萄糖外周利用增加。使用胰岛素的糖尿病人同时服用非选择性β受体阻滞剂易发生低血糖。β受体阻滞剂有减慢心率的作用,可使低血糖患者心悸感减轻或消失,从而起到了掩盖低血糖症状的不利影响。而选择性β受体阻滞剂不会影响血糖水平的恢复速度,通常不会有低血糖情况发生。
       1.3对脂代谢的影响:非选择性β受体阻滞剂可使脂蛋白脂酶活性降低所致血脂增高。选择性β1受体阻滞剂较非选择性β受体阻滞剂对脂代谢的影响小。选择性越高,对脂代谢影响就越小,特别是对血浆总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL-C)影响极小。
应该提起注意的是选择性与非选择性β受体阻滞药理作用只是相对而言,原因是所有的β受体阻滞都具有阻滞β1和β2受体的作用,只是作用比例的不同。


表2  不同药物阻滞肾上腺素能受体的比例

2.新型β受体阻滞剂——卡维地洛:不仅能非选择性阻断β受体,还具有α受体阻断作用,其对β受体的阻断作用是普萘洛尔的2~4倍,且无内源性拟交感活性。目前已广泛用于高血压和充血性心力衰竭病人的治疗。近期的研究显示卡维地洛可有效治疗肾性高血压、降低尿微量白蛋白排泄、延缓慢性肾衰竭的进展。
【适应症】
       美国JNC7提出降压药物中β受体阻滞剂治疗高血压的四个强适应证为:高血压合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病。此外在肾性高血压及延缓肾衰竭进展方面,β受体阻滞剂亦有有效的治疗作用。
1.高血压治疗方面:
       1.1中青年高血压:β受体阻滞剂对于静息心率较快的中、青年高血压具有明显降压优势,尤其是舒张压降低更显著。相反β受体阻滞剂对老年人高血压降压疗效相对较差。
       1.2高血压合并心力衰竭:β受体阻滞剂与其他抗心力衰竭药物长期联合应用,能显著延长患者的寿命,改善心力衰竭患者的生活质量,临床使用较多的药物有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。
        1.3高血压合并冠心病、心绞痛或心肌梗死后的患者:β受体阻滞剂能减慢心率,抑制心肌收缩力,保护缺血心肌,提高室颤阈值,改善运动耐量,预防心肌梗死。对于心梗患者,β受体阻滞剂可缩小梗死面积,降低致残率和死亡率,提高生活质量。
       1.4高血压合并糖尿病的患者:选择性β受体阻滞剂因为对碳水化合物影响较小,不延长胰岛素所致的低血糖期,更不会有低血糖过程中的血压突然升高的现象。
       1.5对高血压合并下列情况者,β受体阻滞剂也适用:①合并心动过速;②合并快速心房纤颤;③合并甲状腺毒症;④围手术期高血压;⑤合并偏头痛。
2.在肾脏病中的应用:
       2.1肾性高血压:适用于血浆肾素水平增高的肾实质性高血压及肾血管性高血压患者、慢性维持性血液透析高血压患者、及部分肾移植后高血压患者。
       2.2降低肾小球微量白蛋白尿排泄及延缓肾衰竭进展:新型β受体阻滞剂,可同时阻断β及α受体。在对卡维地洛的实验研究中发现,其主要是通过抑制肾脏神经刺激所诱导的肾素释放,从而降低肾脏血管阻力,改善微循环。另有研究发现,卡维地洛也可有不依赖降压作用的抑制纤维化作用,能通过对肾组织内TGF-β1、以及细胞外基质成分如纤维连接蛋白、Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的合成抑制发挥抑制纤维化的作用。近年的临床研究显示,卡维地洛可降低原发性高血压患者尿微量白蛋白排泄,延缓慢性肾衰竭患者肾功能恶化进展,且对维持性血透病人减少心血管并发症的发生和死亡具有良好的疗效。
【常用药物及剂量】
1.阿替洛尔(氨酰心安):100mg/次,1/日
2.美多心安(倍他乐克):25mg/片,50mg/片,100mg/片,100mg/d,早晨顿服或分早晚二次服。
3.比索洛尔(康可):5mg/片,5~10mg1次/d
4.卡维地洛(络德):10mg/片,10mg/次,2/日。
【副作用】
       1. 心血管反应:由于对心脏的β1受体阻断作用,出现心脏功能抑制。在严重心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人,可导致病情加重甚至心脏骤停等严重后果。对血管平滑肌β1受体阻断作用,可使外周血管收缩甚至痉挛,导致四肢发冷,皮肤发白或发干,出现雷诺症状或间歇跛行,甚至可引起脚趾溃烂和坏死。
       2. 诱发或加剧支气管哮喘:非选择性β受体组织剂对支气管平滑肌β2受体有阻断作用,可使呼吸道阻力增加,诱发或加剧哮喘。选择性β1受体阻断药一般不引起上述不良反应,但这类药物的选择性是相对的,故对哮喘病人仍应慎重。
       3. 反跳现象:大多数β受体阻滞剂充分作用时间在24~48小时,4~8周降压效果可达到理想水平。长期应用β受体阻滞剂时如突然停药,可引起原来病情加重,其机制与受体上调有关。因此长期用药者应逐渐减量直至停药。
       4. 其他:偶见眼-皮肤粘膜综合征、幻觉、失眠和抑郁症状、过敏性皮疹、血小板减少等。
【禁忌症】
禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人。对心肌梗死病人慎用。肝功能不良时应慎用。
【注意事项】
1. 由于β受体阻滞剂有减慢心率的作用,可使低血糖患者心悸感减轻或消失,从而起到了掩盖低血糖症状的不利影响,临床应用一定要注意患者低血糖的发生。
2. 选择脂溶性或兼有脂溶性及水溶性的β受体阻滞剂。亲水性受体阻滞剂主要经肾脏排泄,故其剂量应根据内生肌酐清除率水平调整,血透患者应在透析当日考虑补充剂量。
3. 由于肾性高血压的发生与诸多因素有关,其治疗仍是以ACEI或ARB与利尿剂为基础联合应用β受体阻滞剂,从多个环节抑制肾性高血压的发生。
4. 宜从小剂量开始,根据血压及心率调整剂量。
四、α-受体阻滞剂
       α-受体阻滞剂能选择性的阻断血管平滑肌突触后膜的α1—受体,扩张血管,使外周阻力下降,降低血压;对安静或运动时心输出量没有不良作用;肾血流量不变或轻度增加,肾小球滤过率无显著变化;血浆肾素活性无明显增高。长期使用α1—受体阻滞剂对脂质代谢产生有益的影响;对糖代谢无不良影响,可改善组织对胰岛素的敏感性。
       2000年发表的ALLHAT临床试验结果中,α1—受体阻滞剂多沙唑嗪组提前终止试验,因为与利尿剂氯噻酮相比,多沙唑嗪治疗的患者中心力衰竭的发生率显著高于利尿剂降压组。因而2003年JNC7及欧洲高血压防治指南均剔除了α1-受体阻滞剂作为主要降压药物。
       α1-受体阻滞剂虽不宜作为一线降压药物单独使用,但由于其良好的降压效果,且对糖、脂代谢无不良影响,在高血压的治疗中,仍作为最常用的联合治疗的二线药物在临床使用。
【药理作用】
       α受体阻滞剂主要是与去甲肾上腺素能神经递质和拟肾上腺素药竞争α受体而发挥阻断作用。α受体又有两种类型——突触前α2受体和突触后或血管性α1受体。α2受体阻滞剂如育亨宾,主要用于科研工作。临床上多用选择性α1受体阻滞剂治疗高血压等多种疾病。
α1受体阻滞剂的主要药理作用有:
       1. 能直接松弛动静脉平滑肌,使小动脉及毛细血管扩张、肺部循环改善、肺动脉压和肺楔压减低、外周血管阻力减轻而降低血压,同时可扩张肾小动脉,增加肾血流量,改善肾缺血缺氧。
       2. 生理及药理研究表明,人类前列腺肌细胞可通过α1肾上腺能受体刺激平滑肌收缩,张力增加,引起膀胱出口梗阻。α1受体阻滞剂能有效的松驰膀胱颈及前列腺包膜、尿道部平滑肌而不影响逼尿肌功能,可迅速解除前列腺增生症的梗阻症状。
【药物分类及特点】
目前α1受体阻滞剂也分为两类:
       1. 喹唑啉类:属于此类的有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和曲马唑嗪。其中哌唑嗪是一种高度选择性α1受体阻滞剂,它对α1受体的亲和力比对α2受体的亲和力强1000倍,对血管平滑肌突触后α1受体有选择性阻滞作用,能舒张小动脉及静脉血管,从而使外周阻力降低并减少静脉回心血量。
       2. 尿嘧啶类:有乌拉地尔、酮色林和吲哚拉明。其中乌拉地尔主要具有阻滞血管神经突触后α1受体使血管扩张的作用;还作用于延髓的5-羟色胺-1A受体,抑制交感神经的反馈调节,在降低血压的同时不会出现反射性心动过速。如果血压下降至一定程度,又可兴奋延髓的血管中枢,不致使血压过低。
【适应症】
       1. 肾性高血压:α受体阻滞剂可阻滞突触后α1受体,对抗去甲肾上腺素的作用,使血管平滑肌弛缓,周围小动脉和小静脉扩张,周围血管阻力降低;明显降低慢性肾衰竭(CRF)伴高血压患者的收缩压和舒张压,且对肾功能无不良影响。
       2. 高血压合并前列腺肥大:临床研究表明,α1受体阻滞剂如特拉唑嗪治疗伴有高血压的良性前列腺增生患者时,除有效的降低血压外,还可有效松弛膀胱颈及前列腺包膜、尿道部的平滑肌而不影响逼尿肌功能,提高尿流率,减少尿潴留,缓解患者尿道梗阻症状。
       3. 高脂血症合并高血压患者:α1受体阻滞剂多沙唑嗪对脂质代谢有有益影响,可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,升高高密度脂蛋白胆固醇;改善组织对胰岛素的敏感性。
【用法用量】
       1. 哌唑嗪:1mg/片,其首次剂量应为每天0.5mg,睡前服。然后,每隔2~3天增加1mg,逐渐调整剂量,使血压得到满意控制;每天的药物分2次服用,可减少不良反应的发生。绝大多数病人在哌唑嗪剂量为4~15mg时,血压可得到适度控制。
       2. 特拉唑嗪:口服吸收良好,生物利用率90%,口服1小时后血浓度达峰值,血浆蛋白结合率90%~94%,主要经肝代谢,半衰期12小时,无首过效应。
       3. 多沙唑嗪:每片含4mg,4~8mg/次,每日服1次。
       4. 乌拉地尔(压宁定、优匹敌):为一种哌唑嗪取代的脲嘧啶衍生物。人体药代动力学,口服后吸收迅速,30~60分钟血药浓度达高峰,口服利用度约72%。吸收后迅速在肝代谢,至少有3个代谢产物,24小时内排除口服剂量的8%,包括原药及代谢产物。优匹敌的半衰期,静脉给药为2.7小时,口服给药则为5.1小时。
【副作用】
       1 首剂效应:即首次应用时出现的体位性低血压、眩晕、晕厥、心悸、意识丧失等。这可能是由于阻断内脏交感神经的收缩血管作用,使静脉舒张、回心血量显著减少所致。低盐饮食或合用利尿剂、β受体阻滞剂可加重这种不良反应。
       2 其它不良反应:可有鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。
【注意事项】
       1. 哌唑嗪主要在肝内代谢、代谢产物主要经胆汁排泄,小量药物以原形经肾排泄。第1次用药时给予小剂量(0.5mg)在睡前服用可减轻或避免“首剂效应”。持久用药可致快速耐药,此时要增加剂量或停药数天后再用。老年高血压患者用此药时尤需注意。
       2. 慎防血压骤降,与血管扩张药、利尿剂合用时能增强和延长本品的降压作用,配伍时应慎用。

附:
降压药物在肾脏疾病中的合理使用
一、降压药物在高血压中治疗策略的转变
       随着高血压的循证医学进展,大量随机对照临床试验结果的发表为我们进一步探明了抗高血压治疗的本质,更新了对降压药物作用的认识,理解降压策略的转变,对高血压研究和治疗起到了巨大的推动作用。
目前对降压药物在高血压治疗中的合理应用及治疗策略有以下几点共识:
1. 降压的益处主要来自血压降低本身:
       抗高血压治疗的本质在于血压降低,已有的研究证据充分表明,高危高血压患者或合并冠心病的高血压患者降压益处主要来自血压降低本身。早期积极控制血压,联合用药使血压达标是减少心血管事件的重要基础。
2. 鼓励联合用药:
       联合用药有以下优点:①作用机制不同药物降压,作用可能累加、协同或互补;②小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用;③并用药物可钝化反调节,互相限制另一药物诱导的不良代偿;④有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病;⑤改善患者依从性与生活质量。
选择抗高血压药物的原则是:从小剂量开始,合理的联合用药。如所用药物的疗效差,或不能耐受,可换用另一种药物。选择降压疗效能维持24h的长效药物。
3. 高血压治疗是终身及个体化治疗,一线降压药选择主要取决于药物对患者的降压效果和不良反应。对每个具体患者来说,能有效控制血压并适宜长期治疗的药物就是合理的选择。
4. 降压药的联合应用:JNC报道建议如符合以下情况可联用2种降压药:(1)患者血压较理想血压高出20/10mmHg以上;(2)无并发症的II期高血压,血压≥160/90mmHg;(3)合并糖尿病或慢性肾脏疾病,血压≥160/90mmHg。联合用药的选择取决于患者的年龄、种族,是否存在心血管及其他系统的异常,血压升高的程度等。此外,针对每个患者制定方案时需考虑社会经济问题及药物的副作用。联合治疗的方案见下图:

图2降压药物的联合应用

       实线所联的两药应用为临床已证实疗效优于单药应用,且副作用减少,虚线连接的两药为目前未报道或仅个别报道两药合用可增加疗效或降低副作用
二、降压药物在肾脏疾病中的合理使用
       慢性肾脏病患者积极控制血压具有重要意义,理想的降压药物应该具备以下几点:其一、良好的降压效果,通过改善血流动力学降低慢性肾脏病进展速率。其二、能够降低尿蛋白排泄,从而延缓慢性肾脏病进展。其三、对心、脑等靶器官有保护作用。慢性肾脏病患者降压治疗往往需要多种药物联合联合使用。
       1.1 ACEI及ARB类药物可改善肾小球内“三高”状态,减少肾小球内细胞外基质的蓄积,尤其对大量蛋白尿及糖尿病肾病患者,其延缓肾脏损害疗效更显著,是所有降压药中对肾脏保护最有效的药物,因此现公认肾实质性高血压首选ACEI及ARB类药物。
       1.2 降压药物治疗中应重视利尿剂的应用。肾性高血压与细胞外液容量之间关系密切。钠离子不仅在继发性高血压发病机制中具有重要意义,它还会使非利尿剂型降压药物疗效不佳,尤其是血管扩张剂。在高钠饮食或细胞外液容量增多的患者,促尿钠排泄的药物成为治疗肾性高血压的重要药物。此外,有效控制细胞外液容量能够促进RAAS阻断剂的降蛋白尿效应。
       1.3 CCB类药物对肾脏的影响主要取决于能否将血压控制至目标值,如能达到目标值亦能缓解肾小球内“三高”状态。
       1.4 β受体阻滞剂及α受体阻滞剂等药物也能通过将血压将至理想范围而延缓肾功能损害。
       1.5 注意降压药物的蓄积与剂量调整。慢性肾脏病患者药物剂量的个体化非常重要,应注意根据肾脏清除功能的下降程度减少药物剂量或延长给药间隔时间,很多情况下这两种方式可同时应用,其原则既要保证药物的治疗效果,又要避免药物的积聚和因此产生的副作用。肾功能不全患者在使用主要通过肾脏清除的药物时应特别慎重。

 

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