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合理用药常识
第四节 利尿剂
       利尿剂通过影响肾小球滤过率、肾小管重吸收和分泌功能,增加电解质和水排泄而引起利尿的作用,达到清除体内过多的水份和钠,减缩细胞外液容量,消除水肿,是肾脏疾病治疗中常用的一类药物。常用于各种原因的水肿、充血性心力衰竭。另外,长期的临床验证显示,利尿剂在小剂量应用时不良反应少,较为安全,对多数高血压患者有效,且不易产生耐药性,可单独作为首选药治疗轻度高血压,也可与其他抗高血压药物合用治疗中度及重度高血压。是目前一线的抗高血压药物之一,其中噻嗪类利尿剂以其作用缓和、作用时间长和不良反应较少而最常用于临床。袢利尿剂排钠作用较强,可短期用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。

【利尿剂的种类】
1. 袢利尿剂:主要作用于膸袢升支粗段髓质部和皮质部,包括呋噻米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米等。
2. 噻嗪类利尿剂:主要作用于远曲小管近端,包括氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪、氯噻酮等。
3. 保钾利尿剂:主要作用于近曲小管和集合管,包括螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛力等。
4. 渗透性利尿剂、:包括甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、尿素、高渗葡萄糖等
5. 碳酸酐酶抑制剂:包括乙酰唑胺(醋唑磺胺)、甲醋唑胺、双氯磺酰胺等。

【利尿剂的药理作用】
1. 袢利尿剂:
       属于高效利尿药,进入血循环后与血浆白蛋白结合,随血流到肾小管周围通过小管上皮细胞转运到管腔,作用于亨利氏袢升支髓部抑制Cl-、Na+重吸收。该段存在着一种同时转运K+、Na+、Cl-的同向转运体系,呋噻米能与该体系可逆性结合,并与转运氯化钠竞争细胞膜上的氯化钠结合位点,使该体系的转运能力降低,使氯化钠重吸收减少20%-25%,从而破坏髓质高渗状态的形成和维持,尿的浓缩功能受干扰,促进K+、Na+、Cl-和水的大量排出。由于K+重吸收减少,导致管腔内电位降低,Ca2+ 、Mg2+排泄也增加,但由于在远曲小管可被主动重吸收,故一般不引起低钙血症,输送到远曲小管的Na+增加又使Na+-K+交换增加,另外强大利尿作用使液体减少,促进肾素释放,使醛固酮分泌增多,也促使Na+-K+交换,从而使K+的排泄进一步增加,高效利尿剂使Cl-的排出量往往超过Na+,故可出现低氯碱血症。
袢利尿剂一般口服30分钟内,静注5分钟后生效,2小时作用达峰值,维持6~8小时。主要经近曲肾小管有机酸分泌机制分泌,随尿以原形排出,约1/ 3随胆汁排出,反复给药不易在体内蓄积。半衰期为1小时左右,受肾功能的影响,肾功能不全时可延长至10小时,由于吲哚美辛和丙磺舒与利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径,因此若同时使用他们则影响袢利尿药在体内作用的发挥和排泄。

2. 噻嗪类利尿剂:
       属于中效利尿药,主要抑制髓袢升支皮质部对Na+、Cl-的重吸收,从而促进肾脏对氯化钠的排泄,产生利尿作用,噻酮类同具此作用。对碳酸酐酶抑制弱或不抑制,所以也略增加HCO3-的排泄,因钠的重吸收受抑,多量的钠流经远曲小管时,小管液中交换增多使钾明显丢失,尿钾排泄增多。
此外,与袢利尿剂相反,该类药还促使Ca2+的重吸收而减少尿Ca2+含量。还可由于Na+重吸收减少,细胞内Na+的降低促进基侧膜的Na+ -Ca2+的交换但很少引起高钙血症。
       噻嗪类利尿剂还能明显减少尿崩症患者的尿量,其作用机制噻嗪类对磷酸二酯酶的抑制作用有关,因此增加远曲小管及集合管细胞内cAMP的含量,后者能提高远曲小管对水的通透性,同时增加NaCl的排出,造成负盐平衡,导致血浆渗透压的降低,减少口渴感和减少饮水量,也使细胞外容量减少和导致尿量减少。
噻嗪类药物的降压机制是排钠利尿,造成体内Na+和水的负平衡,使细胞外液和血容量减少而降压。该类药脂溶性较高,口服吸收迅速而完全,口服后1~2小时生效,2~6小时达高峰,作用持续12~18小时。

3. 保钾利尿剂:
       属于低效利尿药,螺内酯主要作用部位是远曲小管及集合管皮质部,与醛固酮有类似化学结构,对远曲小管及集合管皮质段产生竞争性作用,在细胞膜的盐皮质激素受体水平上产生直接的拮抗,从而阻断醛固酮对上述部位的钠重吸收。使Na+、CL- 排出而利尿,K+-Na+交换机制受抑,K+排除减少。而氨苯喋啶和阿米洛力作用于远曲小管和集合管,阻滞管腔Na+通道而减少Na+的再吸收,同时由于Na+的再吸收降低使管腔的负电位减少,因此驱动K+分泌的动力减少,减少了钾的分泌。

4. 渗透性利尿剂:
       主要是一些经肾小球自由滤过,不再被肾小管重吸收或吸收很少的水溶性物质,当这些溶质经近端小管时,肾小管液渗透性高,水向肾小管外转运时受渗透压的阻抗,水的重吸收减少,钠的重吸收也随之减少,产生利尿。

5. 碳酸酐酶抑制剂:
       可抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶,使H离子分泌减少,H+-Na+离子交换减少,Na+和HCO-3  排出增多,而产生利尿作用,但作用弱。极少作为利尿药使用。但该药可抑制睫状体的碳酸酐酶,使房水中HCO3-浓度下降,房水生成少,从而降低眼内压。

【适应症】
1. 袢利尿剂:
       适用范围很广,在所有的利尿剂中占有最重要的地位,除应用于心性水肿、充血性心力衰竭、急性肺水肿和肝硬化腹水外,对肾性水肿、肾病综合征、急性和慢性肾衰竭尤其适用,也用于驱排上尿路结石。慢性肾衰竭当肾小球滤过率<10ml/min,噻嗪类及保钾利尿剂无效时本类药物有效,有时即使肾小球滤过率<5ml/min,亦有效。抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)时应用袢利尿剂可阻止自由水重吸收。
       1.1. 呋噻米(速尿):剂量视病情和肾功能而定,20~100mg溶于生理盐水20ml缓慢静注每日1~2次,或20~40mg,每8小时一次。口服一般每次最大剂量480mg。急性肾衰竭时,剂量可达200~1000mg/d,每日总量不宜超过2g。用药7-10日利尿作用消失,故长期应用可行间歇疗法,给药3天,停药2-3天。
       1.2. 利尿酸(依他尼酸):本品25-50mg以生理盐水或5%葡萄糖注射50ml液稀释静注每日1-3次,每3-5天为1疗程,当达到利尿效果后该间歇疗法。少尿性肾衰竭甘露醇无效时,静注利尿酸可有效。
       1.3. 丁尿胺(布美他尼):口服每次0.5-1mg,静注0.5-1mg,每日1-3次,少数情况可加到5-10mg/次。注射剂每次0.5~1mg,30分钟后可重复给药。肾衰竭患者,应用大剂量速尿无效时,改用本品可能有效。
       1.4. 吡磺异丙脲(托拉塞米、特苏尼):是一种新型袢利尿剂,安全而有效,药效强劲,不良反应少,肾衰患者亦可用,可控性好,低钾发生率趋于零,无利尿抵抗。口服2.5-25mg/次,每日1-3次或静注10-100/mg次。排钾、钙作用小。

2. 噻嗪类利尿剂:
       应用于各种原因的水肿,肾脏方面常用于急性肾炎或慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾衰竭。当肾小球滤过率>50ml/min利尿效果较好,肾小球滤过率<25ml/min时,噻嗪类利尿剂无效,应选用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂也用于肾性或垂体性尿崩症,抗利尿作用结果可减少尿量约50%,其机理为机体缺钠而使近曲肾小管对钠水的再吸收增加。
       许多大型临床试验结果表明,小剂量噻嗪类利尿剂副作用少,对血糖、血脂及电解质无明显不良影响,单独和联合应用利尿剂可预防心脑血管并发症。JNC7强制性适应证中推荐利尿剂可治疗高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、慢性肾病、预防中风复发等,而且《2003欧洲高血压指南》中推荐利尿剂作为治疗老年高血压及收缩期高血压的药物。JNC7和《2003欧洲高血压指南》推荐利尿剂作为抗高血压的首选药物,也适合我国的实际情况,药物价格便宜、有效,适合长期应用。
       噻嗪类利尿剂对多数高血压患者有效且不易产生耐药性,可以单独作为首选药物治疗治疗轻度高血压,对老年人高血压心衰尤为适用,它还有助于延缓骨质疏松病人的矿物质脱失等。利尿剂与其他降压药联合使用,可增加疗效,有益于降低血压,用于治疗中、重度高血压。此类药物因其减少血浆容量使血压下降,尤其对于容量负荷过重的高血压患者有很好的疗效。可使肾素分泌增加,比较适用于低肾素型轻中度高血压。治疗量噻嗪类利尿剂可使原发性甲旁亢及高尿钙患者尿钙排出量显著降低,用于防止钙结石的形成。

       2.1氢氯噻嗪(双氢克尿噻):用于利尿时的剂量25-50mg/次,每日50-100mg,间日或每周1-2次服用。用于降压药物使用时,每日剂量增加至25mg以上,患者血压并不会进一步下降,而血钾水平会直线下降,其他代谢方面的副作用也会增加。因此,用于降压作用的剂量推荐为12.5~25mg/日,分两次服用,最大剂量可达50mg。
       2.2环戊甲噻嗪:0.25mg/次,每日1-2次,利尿作用比氢氯噻嗪强100倍。
       2.3氯噻酮:6.25-25mg/次,每日1次。
3.保钾利尿剂:
       适用于原发性及继发性醛固酮增多症,还用于治疗慢性肾炎、心肌梗死。肝硬化引起的水肿或腹水,首先应选用保钾利尿药,如氨苯喋啶或安体舒通,并同时使用噻嗪类利尿药。但必须注意的是在腹水过多时不宜过快、过多利尿,应从小剂量开始,以免导致电解质紊乱,诱发肝昏迷。醛固酮可导致钠潴留、排钾和活化交感神经而引起心衰,醛固酮拮抗剂安体舒通可与洋地黄、血管扩张药、血管紧张素转换酶抑制药等联合使用治疗心力衰竭。
       3.1螺内酯(安体舒通)螺内酯利尿作用不强,起效慢而作用持久,服药后一天起效,2~3天达到作用高峰,半衰期约13~14小时。其利尿作用与体内醛固酮浓度有关,只有在体内醛固酮存在时,才发挥作用。因利尿作用弱,较少单独使用,常与噻嗪类利尿剂或强效利尿剂合用增加利尿效果。常用剂量为20mg/次,每日3-4/次。(动物实验研究)
       3.2氨苯喋啶和阿米洛利(氨氯吡咪)本类药物主要用于较度水肿或伴有低钾碱血症的患者。尤其对醛固酮增多引起的高钠低钾患者,最为有效,如原发性醛固酮增多症(Conn综合征、原发性肾上腺增生)及继发性醛固酮增多症的患者及Bartter综合征。常与中效或弱效利尿剂合用治疗顽固性水肿,不仅能增多排钠离子作用,而且减少排钾离子作用,减少不良反应。长用剂量为:氨苯喋啶50-100mg/次,每日3次,连续应用或隔日;阿米洛利:5mg/次,每日2-3次。
4.渗透性利尿剂:
       主要是治疗脑水肿、青光眼。注入后使血浆溶质增加,血浆渗透物质升高,水分由细胞内外移,使细胞外容量扩张。也可预防和治疗急性肾衰竭、肾病综合征顽固性水肿、腹水及心肾功能正常的水肿、少尿。
4.1甘露醇:
       其一、预防急性肾衰竭:在大面积烧伤,严重创伤、广泛外科手术时,常因肾小球滤过率降低及肾血流量下降出现少尿、无尿。及时应用甘露醇增加肾小球滤过率可发挥利尿作用,预防急性肾衰竭的出现,并可减少肾小管坏死的机会。在少尿病人,可在3-5分钟内静脉注射20%甘露醇50ml,如在3h内尿量增加不到40-60ml/h则表明病人对甘露醇无反应,应按照急性肾衰竭处理,如果尿量明显增加,则继续应用使尿量达每小时100ml左右,同时注意补充血容量。每日用量不超过100g。
       其二、脑水肿及青光眼的患者使用:该药不易进入脑组织或眼前房有屏障的特殊组织,静脉滴入甘露醇的高渗溶液使这些组织特别容易脱水,使脑水肿缓解,降低青光眼患者的房水量及眼内压。
4.2低分子右旋糖酐:
       是葡萄糖的聚合物,平均分子量为40KD,不易渗出血管,可提高血浆胶体渗透压,从而扩充血容量,维持血压。还能抑制血小板和红细胞聚集,降低血液黏滞性,并对凝血因子Ⅱ有抑制作用,因而能防止血栓形成和改善微循环,可用于肾脏疾病伴有高凝状态的患者。
因其分子量小,可从肾小球滤过而不被重吸收,提高尿渗透压,产生渗透性利尿作用。但作用时间较短暂。静点低分子右旋糖苷250-500ml后,立即静注呋噻米,可增强利尿作用。
5.碳酸酐酶抑制剂:如乙酰唑胺、甲醋唑胺、双氯磺酰胺等也因利尿作用比较弱,只用于青光眼,还可用于脑水肿或脑积水的辅助治疗,常与其它药物合用。

【副作用】
       1. 急性肾衰竭:(有无速尿的报道)已有的研究表明,大剂量(>每小时0.25mg/kg或>200g/d)使用甘露醇可导致ARF的发生。机制目前尚未阐明,可能与导致肾小血管的收缩,肾血流量减少,肾小球滤过率下降有关。在年龄较大或已有肾损害的患者,即使使用较低剂量的甘露醇,也可能由于不能产生足够的尿量将甘露醇排出体外,体内储积的甘露醇可在肾小管内形成结晶造成阻塞而加重肾损害或导致ARF的发生。临床主要表现为无尿或严重少尿,因此,使用大剂量甘露醇进行治疗时应密切监测病人电解质、血浆渗透压及肾功能的变化,尤其在尿量明显减少的病人更应谨慎使用和密切观察。如果病人在使用速尿后尿量无明显增多,不宜继续使用。一旦发生ARF,应尽快进行血液透析治疗,清除体内残留的甘露醇,肾功能多可完全恢复。
       2. 急性间质性肾炎(AIN):有文献报道,患者应用速尿和双氢克尿噻后出现典型的AIN临床表现,如发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多等药物过敏反应的表现,并出现嗜酸性细胞尿,肾功能损害。肾活检可表现为间质内大量嗜酸性粒细胞弥漫或灶状浸润,也有肾间质肉芽肿形成的报道。文献报道最容易引起急性肉芽肿性间质性肾炎的利尿剂为噻嗪类,如双氢克脲噻和环戊噻嗪。利尿剂相关的AIN一旦确立诊断应及时停用利尿剂,预后一般较好,是否使用糖皮质激素治疗可根据病情决定,如肾活检发现肉芽肿形成则是使用的指征。肾功能不易恢复的因素主要有年龄大(>60岁)、原有肾损害和ARF病程长。
       3. 肾小管内结晶形成和梗阻性肾病:氨苯蝶啶在酸性尿液中则容易形成沉淀。药物过量、容量不足、合用NSAIDs、酸性尿液和原有肾损害时使用氨苯蝶定可其导致ARF。一旦发现问题应及时停药,充分补液和碱化尿液,保持足够的尿量,严重者可暂行肾功能替代治疗。因此,在有肝、肾损害的病人应避免使用氨苯碟啶。
       4. 高尿酸血症:袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可竞争性抑制近端小管尿酸的排泄,利尿后血容量降低、细胞外液浓缩致肾小管尿酸重吸收增多,可导致血尿酸升高。噻嗪类利尿药还会增加尿钙重吸。长期使用噻嗪类利尿剂会导致血钙水平的升高,进一步增加尿路结石形成的机会。应定期检查尿沉渣和血尿酸水平,防止结石的形成。
       5. 水、电解质紊乱:常由过度利尿所引起,表现为低血容量、低血钾、低血钠、低血氯碱血症等,由于低钾血症可增强强心苷对心脏的毒性,而且肝昏迷也与低钾血症有关,故应注意及时补充钾盐或加服留钾利尿剂,长期应用还可引起低血镁,由于Na-K-ATP酶的激活需要Mg2+,当低血钾和低血镁同时存在时,如不纠正低血镁,即使补充K+也不易纠正低钾血症。
       6. 耳毒性:袢利尿剂还可以导致耳毒性,呈剂量依赖性,表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋,依他尼酸最易引起而且可发生永久性耳聋,布美他尼的耳毒性最小。
       7. 代谢紊乱:噻嗪类利尿剂还可致高血糖、高脂血症,与剂量有关系,偶可以引起过敏反应。
       8. 保钾利尿剂的不良反应较少,偶有嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等,长期应用可致高血钾。螺内酯可有性激素样副作用,可引起男子乳房女性化和性功能障碍,妇女多毛症。氨苯喋啶可抑制二氢叶酸还原酶,引起叶酸缺乏,肝硬化者服用此药可引起巨幼红细胞性贫血,偶可引起过敏反应。
【禁忌症】
1. 肝硬化慎用袢利尿剂。
2. 糖尿病、肥胖、高脂血症及痛风患者慎用噻嗪类利尿剂。
3. 高血容量、心衰的患者忌用甘露醇。
4. 低分子右旋糖酐同甘露醇一样,可导致或加重肾衰竭,禁用于肾衰竭病人。
【注意事项】
       要注意加强血清电解质水平监测,及时纠正存在的水、电解质紊乱,应防止滥用和不适当的使用利尿剂引起肾脏损害,在有高危因素的病人尤应注意。
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