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合理用药常识
第五节 抗凝及抗血小板聚集药物
     临床和动物试验研究表明,许多肾脏疾病都伴有凝血、纤溶系统的异常。肾小球局部有纤维蛋白相关抗原,尤其交联纤维蛋白,D-二聚体的沉积提示肾小球局部存在高凝状态。肾炎患者肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿和肾功能减退密切相关。
     凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导致肾小球系膜细胞和内皮细胞损伤,因而采用抗凝治疗,改善肾小球内高凝状态,是肾小球疾病治疗的重要方面。临床研究证实,抗凝治疗在降低肾病综合征的蛋白尿、预防和治疗血栓形成、延缓肾小球疾病进展等方面有重要意义。(在增加一些机制方面的内容,肾脏疾病时的凝血、纤溶异常的机制)
     抗凝药物主要包括三类:即抗凝血、抗血小板聚集及促进纤维蛋白溶解药物。
     抗凝治疗的适应症,禁忌症
【抗凝血药物】
一、肝素
     包括普通肝素和低分子肝素。普通肝素是硫酸化酸性黏多糖混合物,分子量10~15KD。低分子肝素(LMWH)分子量4~7KD,为普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。临床上通常以小剂量作为预防血栓形成,而大剂量则作为治疗血栓的剂量。
1.药理作用
     普通肝素作用于凝血过程的多个环节,主要通过增强血浆中抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的活性,而抑制凝血酶及其他凝血因子。小量肝素与AT-Ⅲ一起可抑制凝血因子Xa 的活性,从而抑制凝血酶原转变成凝血酶;大量肝素和AT-Ⅲ可抑制凝血酶及其他凝血因子活性,阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白,并使纤维蛋白稳定因子失活,从而阻断形成稳定的纤维蛋白血块。肝素还有不依赖于AT-Ⅲ 的抗凝、抗栓和促进纤溶作用,如中和内皮细胞电荷,催化辅助因子Ⅱ灭活凝血酶,抑制脂多糖、γ-干扰素诱导的单核细胞组织因子表达等。近年来研究表明,肝素还有许多非抗凝、抗栓作用,如抑制炎症反应、调节细胞增殖、舒张血管及降血压、降血脂、抗补体、促进细胞外基质降解、抑制细胞外基质合成等作用。
     LMWH是肝素的有效片段,其药理作用与普通肝素类似,但对因子Xa的抑制作用强于抗凝血酶(IIa)活性,且对血小板聚集功能等的影响较普通肝素为小,故使用后较少发生出血并发症。另外,LMWH也能促进组织型纤溶酶原激活物(tPA)的释放,发挥促纤溶作用。
2.常用剂量
2.1普通肝素
     有肝素钠和肝素钙两种制剂。常用剂量首次5 000~10 000U(相当于40~80mg)皮下注射,以后每8小时给药一次,一般24小时总量不超过40 000U,需检测APTT。儿童常规剂量为50U/kg静脉注射,以后每4小时给药50~100U。皮下注射刺激性较大,宜选用细针头和深入脂肪层注射,并不断更新部位,不能揉搓而需局部压迫。血浆中AT-Ⅲ降低,本药疗效较差,需输血浆或AT-Ⅲ。皮下或静脉注射吸收良好,直接静脉注射可立即起效,3~4小时后凝血时间恢复正常,皮下注射一般在20~60分钟内起效,但有个体差异。主要在肝脏和单核-巨嗜细胞系统代谢,肾功能不全患者不需减量。
2.2低分子肝素(LMWH)
     其在抗凝活性及减少出血并发症方面优于普通肝素,血浆浓度及生物利用度均高于普通肝素,半衰期长达3~5个小时,而普通肝素只有2~3个小时。其引起骨质疏松的副作用较小。LMWH的剂量是以抗凝血因子Xa的活性来表示,临床上常用的种类有达肝素钠(法安明、齐征等)、伊诺肝素钠(克赛等)和那屈肝素钙(博璞青、速避凝、尤尼舒、立迈青等),一般用法5000U皮下注射,1次/日,LMWH用药疗程视具体病情而定。
3.副作用及防治
3.1出血
     普通肝素抗凝作用一般在4小时内消失,使用时应注意观察出血倾向,如引起出血应减少用量或停用肝素,需立即中和肝素者,可按最后一次的肝素用量以1mg(相当100U)硫酸鱼精蛋白对抗1mg(相当125U)肝素的比例静脉注射进行中和由于带正电荷的鱼精蛋白中和带负电荷的肝素是一种不稳定的结合,在血浆蛋白酶作用下,鱼精蛋白分离速度较肝素失活快,可导致游离的肝素继续发挥抗凝作用即反跳现象,而且鱼精蛋白过量可干扰凝血酶原激活因子生成而有抗凝作用,较肝素弱,但应引起重视。1次用量不得超过50mg,由静脉缓慢注入,注射过快会产生低血压、心动过缓、呼吸困难等不良反应。对鱼或本药过敏患者禁用。
3.2使用时间较长者有短暂脱发、骨质疏松、消化性溃疡和自发性骨折及血小板减少的报道。
3.3过敏反应偶见。
3.4肝、肾功能不全、严重高血压、妊娠及血小板数低者慎用。
3.5LMWH安全性较好,但如用量过大,也会导致出血的发生。对过量低分子肝素的中和也采用鱼精蛋白静脉注射,用量比例同普通肝素,但因其半衰期长于鱼精蛋白,必要时可重复使用才能达到中和的目的。
4.在肾脏病治疗中的应用及注意事项
4.1目前有关抗凝治疗在肾小球疾病治疗中的适应证、治疗时机、治疗方法上暂无统一规定。有作者认为,肾病综合征患者,在①血浆白蛋白小于20g/L;②血浆纤维蛋白原浓度大于6g/L;③抗凝血酶浓度小于70%和/或D-二聚体浓度大于1mg/L时,应予以抗凝治疗。
4.2溶栓治疗中防治血栓复发:在肾病综合征发生急性血栓、栓塞时,先以促纤溶药物(如尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活物等)治疗,再予肝素防止血栓复发,常用普通肝素25mg,静脉注射或皮下注射,4~6h一次,一般4 周左右。
4.3应用普通肝素治疗时要严密监测活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT),使其保持在正常的2倍左右,低分子肝素相对安全,常无需严密监测,但也要注意出血倾向,必要时监测Xa。
4.4在增殖性肾炎如急进性肾炎、膜增生性肾炎、中重度系膜增生性肾炎、IgA肾病、FSGS及LN,当患者存在高凝状态时,可应用肝素治疗。
4.5肝素使用的个体差异较大,应掌握个体化原则。
二、香豆素类口服抗凝药
     华法令(林)和双香豆素是常用的香豆素类口服抗凝药。此类药物是Vitk拮抗剂。其主要药理作用是干扰肝脏合成依赖于Vitk的凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ、Ⅹ,从而抑制血液凝固,只在体内有效。服药后虽然凝血因子合成受阻,但体内原有的凝血因子的代谢仍需一定过程和时间,故在服用此药物后,常需1-3日后才能产生抗凝作用,而停药后凝血功能的恢复也需数日。
     华法令临床应用较多,口服吸收完全,血浆蛋白结合率90%~99%,半衰期10~60小时,主要在肝脏和肾脏代谢半衰期10~30小时。华法令在肾病综合征治疗中主要用于防治血栓、栓塞的形成,与糖皮质激素、免疫抑制剂合用可减少尿蛋白。在急进性肾小球肾炎治疗中与糖皮质激素、细胞毒类药物及血小板解聚药物合用可能对减少新月体的形成有效。因其治疗有效剂量与引起出血并发症的剂量相接近,使用过程中需监测凝血酶原时间。
     常用方法:起始量5~20mg/d,维持量2.5~7.5mg/d,使凝血酶原时间国际比值(INR值)维持在2.0~2.5为宜。过量易发生出血,可用维生素K对抗,必要时输新鲜血浆或全血,其他不良反应有胃肠道症状、过敏等。
     食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌,使体内维生素K含量降低,可使本药作用加强;阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用;水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白以及水杨酸、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强;而巴以妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶,口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。
【抗血小板聚集药】
     此类药物主要通过抑制花生四烯酸代谢,增加血小板内环磷酸腺苷(cAMP)浓度等机制抑制血小板黏附、聚集和分泌功能。肾脏疾病在抗凝治疗的过程中常合用血小板解聚药。临床研究表明,这类药物在一些肾小球肾炎、肾病综合征的治疗中可预防血栓形成,辅助降低尿蛋白,延缓肾脏病的进展。常用药物有以下几种。
     一、双密达莫(dipyridemole):又称潘生丁,主要通过抑制磷酸二酯酶,使cAMP上升。也能抑制腺苷摄取,进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增加,抑制血小板功能。另外具有扩张血管,尤其是扩张冠状动脉的作用。该药口服吸收迅速,半衰期2~3h。大剂量时才能发挥抗血小板活性,一般75~100mg,3次/日。主要副作用是头痛、头晕、恶心等,应用时从小剂量开始,逐渐加量。长期大量使用或与肝素合用时,可能造成出血倾向、低血压,心肌梗塞患者慎用。
     二、乙酰水杨酸(阿斯匹林):能使环氧化酶乙酰化,减少血栓素A2(TXA2)的生成而抗血小板聚集及血栓形成,而大剂量时可抑制血管壁中的前列腺素合成酶,减少前列环素(PGI2)的产生,从而减弱其抗血栓形成作用。故一般应用小剂量预防血栓形成,常用量40~150mg,1次/日。常见的不良反应有胃肠道症状、凝血障碍、过敏反应等。服用肠溶片可减轻或避免胃肠道反应。小剂量阿斯匹林一般不会引起明显的副作用,需注意避免与双香豆素、糖皮质激素、甲氨蝶呤、速尿及其他非甾体类消炎药合用。
     三、盐酸噻氯匹定(抵克力得、邦解清):为强效抑制血小板聚集药物,对血小板合成的各阶段都有抑制作用。口服吸收良好,24~48小时出现作用,3~5天达高峰,半衰期24~33小时。常用剂量250~500mg,1次/日。主要不良反应是胃肠症状和皮疹,发生率约10%,应避免与Vitk、肝素、阿斯匹林及其他非甾类消炎药合用。近期有出血、消化性溃疡、血小板减少的患者及孕妇慎用。有报道在肾病综合征的抗凝治疗中,疗效优于潘生丁且副作用小。
【纤维蛋白溶解药】
     此类药物主要是通过激活纤溶酶促进纤维蛋白溶解,也称溶栓药。主要用于治疗急性血栓、栓塞疾病,在肾脏疾病中此药可能通过改善肾脏局部纤溶,促进细胞外基质降解,清除肾内沉积的纤维蛋白,从而保护内皮细胞功能,阻止肾小球疾病的进展。
一、尿激酶(urokinase,UK)
     为直接纤溶酶原激活物,能促进体内纤溶系统的活力,使纤溶酶原从精氨酸至缬氨酸处断裂成纤溶酶。静脉注射尿激酶后,纤溶酶活性迅速上升,15分钟达高峰,6小时后仍处于较高水平。
     用于深静脉血栓治疗一般剂量为开始10分钟内缓慢静注4000U/kg,然后给维持量2000~4000U/(kg·h),可连续应用12小时。用于防止肾小球内凝血可采用60000U/d静注,每月治疗两周,停药两周为1疗程,或10万U/d,每月治疗10天,停用20天为1疗程,连续应用6~10个疗程。
尿激酶不能与抗凝血药同用,不宜肌肉注射。主要副作用是出血,故活动性出血三个月内、脑出血和近期手术者慎用;有出血倾向、胃十二指肠溃疡、分娩未满4周、严重高血压、癌症患者禁用。
二、链激酶(Streptokinase)
     从溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白质,不直接作用于纤溶酶原,   而是先形成链激酶-纤溶酶原复合物,由该复合物激活纤溶酶原,将其转化为有活性的纤溶酶而发挥作用。链激酶应用最早,价格便宜,因其有抗原性,过敏反应常见,治疗前应做皮试,或治疗前给予氢化可的松100mg以减轻不良反应。溶栓治疗剂量及副作用同UK,目前较少用于治疗肾脏疾病。
三、组织型纤溶酶原激活物
     组织型纤溶酶原激活物(t-PA):最初从人子宫组织和黑素瘤细胞株中分离出来,现通过基因工程生产重组t-PA(rt-PA),为一种位于血管内皮和组织的丝氨酸蛋白酶,对纤维蛋白的亲合力高于纤溶酶原,能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合,形成的复合物对纤溶酶原亲合力较高,能将纤溶酶原转化为纤溶酶使血栓溶解。t-PA注入血流后,几乎不影响循环中的纤溶系统,不引起全身性纤维蛋白溶解状态。溶栓的剂量:首剂10mg,静脉注射,以后第1小时50mg,第2、3小时各20mg静脉滴注。剂量大时仍可引起出血。由于价格昂贵,在肾小球疾病治疗中应用不多。
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